La interacción del tumor con el microambiente: clave en la malignidad

El desarrollo del cáncer es un proceso multifásico en el que las células sanas adquieren características que les llevan a convertirse en células tumorales. Si bien las células tumorales tienen que sobrevivir a un entorno inhóspito que limita su supervivencia, lo ciertos es que cada vez que las células completan una fase exitosamente (mediante cambios metabólicos, genéticos o epigenéticos), el tumor incrementa su poder para convertirse en maligno.

La investigación en las últimas décadas está remarcando cada vez más la importancia de la interacción del tumor con su microambiente, la cual ayudaría a preparar entornos adecuados para el crecimiento del tumor y para la promoción de metástasis.

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Tumor microenvironmen © Goodman Cancer Research Centre, 2015

¿Cómo se comunica el tumor con su entorno?

Desde que en el año 2000 Hanahan y Weinberg resumieran la extensa investigación en cáncer acontecida en los últimos 60 años con el texto “Hallmarks of cancer1 (Elena ya nos habló de ellos en su artículo (“Un antiguo aliado en la lucha contra el cáncer”) y se propusiera que las células tumorales reducen su dependencia en las células y el entorno que las envuelve para tomar decisiones por ellas mismas, en los últimos años se ha desplazado está visión centralista de la evolución del tumor para destacar cada vez más el papel del microambiente que lo envuelve.

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Figura. Las seis características del cáncer: autosufieciencia de las señales de crecimiento, insensibilidad a las señales de anticrecimiento, evasión de la apoptosis, angiogénesis, potencial replicativo ilimitado e invasión y metástasis de otros tejidos. D. Hanahan, & Weinberg, R.A. (2000) The Hallmarks of Cancer, Cell, Vol. 100, pp. 57-70.

Ya en 2011, los mismos autores recopilaron de nuevo los avances realizados en la investigación del cáncer de la última década en el artículo “Hallmarks of cáncer: the next generation2. De las 6 marcas identificativas del cáncer que propusieron en el año 2000 se pasó a 10, destacando también la importancia clave de la señalización y la interacción del microentorno del tumor en el crucial desarrollo de éste.

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Figura: las 4 nuevas marcas distintivas del cáncer en 2011 que completan a las 6 propuestas en 2006: promoción de la inflamación, inestabilidad genómica y mutacional, desregulación energética y evasión del sistema inmune . Hanahan, & Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

Pero vayamos por partes. Los tumores surgen cuando las células normales sufren alteraciones genéticas que afectan los estrictamente controlados puntos de crecimiento, lo que las lleva a un crecimiento desproporcionado que al final conlleva la aparición de la enfermedad.  A medida que las células pre-malignas evolucionan en su conversión a cancerígenas, el ambiente que envuelve al tumor coevoluciona con él, creando un circuito dinámico de interacción tumor-microambiente.

Se estima que aproximadamente el 80% de los cánceres son carcinomas, es decir, cánceres que se originan en el tejido epitelial. El componente clave en el mantenimiento del tejido epitelial es el estroma, el tejido conjuntivo que nutre, protege y da soporte a este tejido. Vagamente, podríamos decir que el estroma es el tejido conjuntivo que forma el entramado de un órgano y que incluye la matrix extracelular y las células que la sintetizan (fibroblastos, células endoteliales, etc). Esta matriz extracelular está formada por una extensa red de colágeno, elastina y otras moléculas que dan soporte a toda la extensa red celular.

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Figura. (A) Corte de xenotrasplante de cancer de pulmón teñido con hematoxilina-eosina, donde N corresponde a necrosis. (B) Imagen en fluorescencia. Fuente: Complex microenvironment of HTB177 subcutaneous xenograft. Tao Huang et al. J Nucl Med 2012;53:1262-1268

Las células cancerígenas se comunicarían con su entorno intercambiado moléculas solubles con el estroma de forma paracrina, lo que provocaría que el estroma se convirtiese en el soporte del tumor, y por tanto, facilitase su progresión (recordemos que el éxito del tumor depende en su habilidad para sobrevivir en un microentorno inhóspito). Además de las células propias del estroma, las células inflamatorias también estarían presentes en este microambiente.

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Figura: el ensamblaje de distintos tipos de células constituye la base de muchos tumores. La interacción entre ellas y el estroma crea una sucesión de cambios en el microambiente del tumor dinámica que se prolonga cuando el tumor empieza a presentar propiedades invasivas. Hanahan, & Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

La población de células cancerígenas modifica este microambiente con la promoción de la angiogénesis, es decir, el reclutamiento de vasos sanguíneos para conseguir un aporte continuo de nutrientes. Además, también sufren cambios metabólicos que le permiten crecer cuando los vasos sanguíneos están alejados y no hay aporte de oxígeno (hipoxia). Otro aspecto crucial es que pueden remodelar la matrix extracelular. Por ejemplo, las células cancerígenas son capaces de secretar metaloproteasas (MMPs) que degraden la matriz y les permitan migrar lejos del tumor primario.

Por tanto, los cambios en el microambiente del tumor promocionarían la migración y la invasión de las células cancerígenas, produciendo la metástasis en otros órganos diferentes al del tumor primario.

El papel de los exosomas

Profundizando en el microambiente del tumor, los exosomas han sido recientemente descubiertos como transportadores de moléculas que podrían enriquecer las propiedades tumorales en áreas estrictamente no tumorales3. Los exosomas son vesículas derivadas de la membrana (30-100 nm) que se forman por un proceso de endocitosis y son liberadas de la membrana plasmática en cuerpos multivesiculares (MVBs). Entre sus componentes, destacan proteínas de fusión y de transporte, como tetraspaninas (CD63, CD81), proteínas de choque térmico, GTPasas, proteínas del citoesqueleto y proteínas de transducción de señales. Aparte de proteínas, los exosomas también están enriquecidos en lípidos y moléculas de RNA (mRNA, microRNAs) que pueden ser transferidas a una célula objetivo mediante la fusión del exosoma con la membrana de esta célula.

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Figura. Los exosomas (bolitas rojas) tendrían roles múltiples en la tumorigénesis. En primer lugar (A), los exosomas secretados por las células tumorales remodelarían la matriz extracelular y promoverían la captación de nuevos vasos sanguíneos y la proliferación tumoral. Los exosomas también serían capaces de preparar nuevos nichos para las células tumorales en sitios lejanos (B). El ataque del sistema inmune al tumor también se vería alterado por la interacción de los exosomas con células immunes (C). Finalmente, los exosomas también serían capaces de reclutar células de la médula ósea al tumor (D). Figura extraída de Tickner, Jacob A. et al. “Functions and Therapeutic Roles of Exosomes in Cancer.” Frontiers in Oncology 4 (2014): 127. PMC. Web. 4 Mar. 2016.

Específicamente, los exosomas han sido señalados como contribuidores del desarrollo en algunos tumores. Por ejemplo, en cáncer de mama los exosomas transportan la anfiregulina, una molécula que incrementa la capacidad de invasión de las células de mama cancerígenas4. En el desarrollo de melanomas, los exosomas serían secretados por las células tumorales llevando con ellos proteínas (HAPLN1, sintenina-1 y anexinas) que provocarían la conversión maligna de melanocitos sanos5.

Estos son algunos ejemplos que magnifican la importancia de la investigación en la biosíntesis y secreción de exosomas durante el desarrollo del tumor, al igual que en su transporte y contenido, ya que podría traducirse en nuevas aplicaciones clínicas y medicina personalizada. Por ejemplo, el análisis del suero del paciente y la búsqueda de marcadores específicos de exosomas (como las tetraspaninas CD63 o CD82) podrían llevar al rápido diagnóstico del tumor, aunque sin duda la esperanza más prometedora sería la inhibición de la unión de los exosomas tumorales en células sanas.

Resumiendo, con la incrementada heterogeneidad y complejidad que caracterizan al cáncer, es completamente necesario identificar nuevos métodos que puedan mejorar la diagnosis y prognosis dando lugar a tratamientos más refinados. La importancia del microambiente del tumor y el papel de los exosomas en el desarrollo de tumores y en la modulación de su microambientedeben ser todavía más explorados  en la lucha contra el cáncer.

Fuentes

1. Hanahan, D; Weinberg, R.A. The Hallmarks of Cancer, Cell. 2000, Vol. 100, pp. 57-70.

2. Hanahan,D; Weinberg, R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

3. Hannagon, B.N. Ding, W.Q. Intercellular Communication by Exosome-Derived microRNAs in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 14240-14269

4. Higginbotham, J.N.; Demory Beckler, M.; Gephart, J.D.; Franklin, J.L.; Bogatcheva, G.;Kremers, G.J.; Piston, D.W.; Ayers, G.D.; McConnell, R.E.; Tyska, M.J.; et al. Amphiregulinexosomes increase cancer cell invasion. Curr. Biol. 2011, 21, 779–786.

5. Xiao, D.; Ohlendorf, J.; Chen, Y.; Taylor, D.D.; Rai, S.N.; Waigel, S.; Zacharias, W.; Hao, H.; McMasters, K.M. Identifying mRNA, microRNA and protein profiles of melanoma exosomes. PLoS One 2012, 7, e46874.

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