“Madres” pluripotentes para luchar contra la diabetesPluripotent Stem Cells to fight against Diabetes“Mares” pluripotents per a lluitar contra la diabetis

La diabetes se ha convertido en una de las enfermedades con mayor prevalencia en las sociedades industrializadas, tal como os contábamos en nuestro primer artículo. El astronómico impacto económico y personal asociado a la diabetes hacen de ésta una prioridad en investigación para encontrar un tratamiento y una cura efectiva. ¿Crees que el único tratamiento posible para las personas con diabetes son las inyecciones de insulina?

Diabetes-test

Diabetes has become one of most prevalent diseases in  developed countries, as we explained in our first article. The astronomic economic and personal impact to associated to diabetes make of it a priority in research to find a treatment and a final cure. Do you believe the only possible treatment for diabetic patients are insulin injections?

La diabetis ha esdevingut en una de les malalties amb més prevalença en les societats industrialitzades, com vos comptàvem en el primer article. L’astronòmic impacte econòmic i personal associat a la diabetis fan d’esta una prioritat d’investigació per a trobar un tractament i una cura efectiva. Creus que l’únic tractament possible per a les persones amb diabetis són les injeccions d’insulina?

Diabetes-test

A continuación veremos que no, y os explicaremos algunos de los más prometedores avances que se están desarrollando en el campo de la Biomedicina en cuanto al tratamiento de la diabetes, en concreto de la terapia celular con células madre.

La insulina es secretada por las células beta, situadas en los islotes de langerhans del páncreas endocrino. Fuente imagen: lehninger principles of biochemistry 5th edition.

La insulina es secretada por las células beta, que se encuentran en los islotes de langerhans. Lehninger Principles of Biochemistry 5th edition.

Como ya os contamos, la diabetes está causada por un fallo en la regulación fisiológica de la glucosa en sangre, debida a la ausencia o disminución de la insulina, o una falta de respuesta a ella.

A nivel orgánico, la insulina es secretada por el páncreas endocrino, en concreto por unas células llamadas células β situadas en los islotes de Langerhans, unas estructuras circulares presentes de manera aislada en el páncreas.

La diabetes tipo 1 (5-10% de los casos) es causada por una reacción autoinmune contra las células β del páncreas, lo que se traduce en una producción nula o muy escasa de insulina y con ello la consecuente desregulación de los niveles de glucosa en sangre.

Los tratamientos actuales para las personas con diabetes tipo 1 se basan en el suministro de la insulina que el propio organismo no puede producir a través de inyecciones, que generalmente se deben realizar varias veces al día, correspondiendo a los picos de glucosa que se generan tras cada comida.

Se muestran los niveles de glucosa durante un día normal. Los picos de glucosa se producen tras las comidas, así como también los picos de concentración de la insulina.

Se muestran los niveles de glucosa durante un día normal. Los picos de glucosa se producen tras las comidas, así como también los picos de concentración de la insulina.

Aunque estos tratamientos son efectivos para controlar la hiperglucemia asociada a la diabetes, existen episodios donde se pueden suministrar unos niveles demasiado altos de insulina, que pueden provocar una situación muy peligrosa llamada hipoglucemia. La hipoglucemia es un estado en el que los niveles de glucosa en sangre son muy bajos y en el cual el cerebro no puede funcionar, por lo que si no se reacciona a tiempo puede resultar en coma e incluso en muerte.

La existencia de estos problemas asociados y la necesidad de mejorar la vida de las personas con diabetes y evitar la obligación de suministrarse insulina ha impulsado la investigación de vías alternativas para tratar esta enfermedad y estudiar nuevas vías para su tratamiento y cura.

TRANSPLANTE DE ISLOTES DE LANGERHANS – UNA ALTERNATIVA REAL

Fue en estas circunstancias cuando un grupo de científicos de Edmonton dirigidos por James Shapiro en el año 2000, se planteó que posiblemente la diabetes podría ser revertida con la sustitución de las células no funcionales por células β funcionales procedentes de individuos sanos. De esta manera llevaron a cabo diversos trasplantes de islotes de Langerhans de personas sanas a pacientes de diabetes y observaron que efectivamente los pacientes trasplantados mostraban niveles normales de glucosa en sangre sin necesidad de recibir inyecciones de insulina.

En la imagen se pueden observar las fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre en pacientes de diabetes antes (A) y después (B) de ser trasplantados.

En la imagen se pueden observar las fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre en pacientes de diabetes antes (A) y después (B) de ser trasplantados. Shapiro et al. (2000)

Esto supuso una revolución en el campo del tratamiento de la diabetes pero planteaba algunos problemas:

–          Por un lado, los trasplantados requieren inmunosupresión con glucocorticoides, también de por vida (no se soluciona el problema del tratamiento autónomo y además se asocian múltiples efectos secundarios).

–          Por otro lado no existen donaciones suficientes de páncreas (o de islotes de Langerhans) para establecer este sistema de manera generalizada.

–          Algunos casos de diabetes más grave (tipo 1D) no pueden ser controlados con el trasplante de células β, siguen necesitando inyecciones de insulina.

A pesar de que la mayoría de estos problemas se han minimizado en gran parte y los trasplantes se siguen realizando y mejorando, la aspiración actual sigue siendo desarrollar un tratamiento que mantenga los niveles de glucosa normales sin necesidad de inyección de insulina, y además evitando el uso de inmunosupresores.

TERAPIA CELULAR CON CELULAS MADRE EMBRIONARIAS
PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES

Con todo lo anterior, es sin embargo la terapia celular la que está emergiendo como uno de los tratamientos con mayor potencial para tratar enfermedades tanto hereditarias como no hereditarias. El tratamiento consiste en introducir células sanas en un tejido enfermo para revertir los efectos de la enfermedad.

En el caso concreto de la diabetes lo que se busca es introducir células β sanas en el páncreas de pacientes de diabetes, para que estas nuevas células produzcan la insulina necesaria para la regulación normal de la glucosa en sangre de manera autónoma.

Las células que van a ser utilizadas en la terapia celular pueden proceder de diferentes fuentes, generalmente de células madre pluripotentes. Este tipo de células tienen dos características que las hacen especiales:

–          Pueden multiplicarse indefinidamente (autorenovación)

–          Pueden diferenciarse en todos los tipos celulares del organismo

Estas características abren un abanico tremendo de posibilidades terapéuticas.

Existen dos tipos principales de células madre con el potencial para terapia celular:

–          ESC: Células madre embrionarias derivadas de la masa interna de los blastocitos. Conservan la pluripotencia, es decir, la capacidad de diferenciarse en cualquiera de las células del organismo.

–          iPSC: Células madre pluripotentes inducidas. Gracias al descubrimiento del Premio Nobel de Medicina Shinya Yamanaka, las celulas adultas pueden ser desdiferenciadas en células madre pluripotentes con capacidades de diferenciación iguales a las embrionarias.

Proceso de obtención y diferenciación de las células madre embrionarias (hESC). Se observa que pueden ser diferenciadas en diferentes tejidos, con el consecuente potencial en el tratamiento de enfermedades.

Actualmente en la terapia celular para diabetes tipo 1 las células beta pancreáticas están siendo obtenidas a partir de células madre embrionarias (hESC), ya que la desdiferenciación y diferenciación que requieren las iPSC está todavía en fase experimental. Sin embargo suponen una fuente futura de células madre libre de los debates éticos que se asocian a las ESC.

La diferenciación de una célula madre a una célula beta pancreática es un proceso muy complejo que requiere de diferentes fases. En este proceso se intentan replicar las condiciones de diferenciación que se dan in vivo. En la siguiente imagen (Madsen & Serup, 2006) se resumen los pasos principales:

Etapas diferenciacion

En el último paso, las células beta obtenidas deben ser trasplantadas al páncreas del paciente de diabetes. Si las células beta han sido obtenidas a partir de células madre propias iPSC, no habrá problema de rechazo ya que provienen del mismo paciente. Sin embargo si proceden de hESC, tendremos el problema del rechazo asociado a todos los trasplantes. El paciente requerirá inmunosupresión de por vida, cosa que va asociada a múltiples efectos secundarios.

Actualmente diferentes grupos de investigación están desarrollando cubiertas inmunoprotectoras para encapsular las células beta diferenciadas y protegerlas del ataque del sistema inmunitario. Esto permitirá realizar la terapia celular sin la necesidad de administrar tratamientos inmunosupresores y abre la puerta a la generalización de la terapia celular para otras muchas enfermedades en las que todavía hoy se deben suministrar inmunosupresores. En el siguiente video la Dr. Alice Tomei, que se encuentra actualmente trabajando en esta área, nos lo explica más detalladamente:

La terapia celular constituye uno de los tratamientos más esperanzadores para la cura de diversas enfermedades, entre las que se incluyen enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares y el ejemplo que os hemos contado, la diabetes. Sin duda su puesta a punto supondrá un enorme paso para mejorar la salud de las personas y ello contribuirá a reducir los efectos adversos de la enfermedad así como los costes asociados al tratamiento.

GLOSARIO RELACIONADO

–        Inmunosupresión: Inhibición de uno o más componentes del sistema inmunitario, que puede producirse como resultado de una enfermedad o de forma intencionada mediante el uso de medicamentos (inmunosupresores), con el propósito de prevenir o tratar el rechazo de un trasplante o una enfermedad autoinmune.

–        Blastocisto: Son un tipo de células embrionarias animales indiferenciadas resultantes de la segmentación del cigoto después de la fecundación. Estas células poseen pluripotencialidad (potencia para diferenciarse en cualquiera de las capas germinativas: ectodermo, mesodermo y endodermo)

INFORMACIÓN ADICIONAL

Here we are going to explain the mechanisms that cause the disease, as well as one of the most promising advances that have been developed in the field of treatment of diabetes, specifically cellular therapy with stem cells.

Insulin is secreted by beta cells present in Langerhans islets in the endocrine pancreas.

As we know, diabetes is caused by problems in physiological regulation of glucose, for lack of it or no responsiveness. Insulin is secreted β cells of the  endocrine pancreas. These cells are located in circular structures called Langerhans islets.

Diabetes type I (5-10% of the cases) is caused by an autoimmune disorder against beta cells what it is translated in reduced or null insulin production. It causes deregulation of glucose levels in blood.

Current treatments for patients with Diabetes Type I are based on insulin injections to  supply what they cannot get from their own body. The injections must be applied several times a day corresponding with the peak of glucose after each meal.

Glucose levels in a normal day. Can be observed higher peaks of glucose, as well as insuline after each a meal.

Although these treatments are effective to treat hyperglycemia, sometimes the supply of too much insulin can cause hypoglicemia. Hypoglicemia is a state where the glucose levels are so low that the brain cannot work. If it isn´t treated at time can cause coma or even death.

The existence of these associated problems, the need of getting a better style of life for diabetic patients and to avoid the obligation of  insulin supply has motivated the research of alternative procedures to treat and cure the disease.

TRANSPLANT OF LANGERHANS ISLETS- A REAL ALTERNATIVE

Under these circumstances, a group of researchers in Edmondon directed by James Saphiro in the year 2000, thought that likely diabetes could be reverted with a sustitution of non-functional cells by healthy patients beta cells. This way, the group developed several transplants of Langerhans islets from healthy people to patients, and they observed that transplanted patients showed normal levels of glucose in blood with no insulin injections.

The glucose fluctuations in diabetic patients before (A) and after transplant (B).

It was a revolution in the field of diabetes treatment, but presented several problems:

  • Patients require immune suppression and glucocorticoids for life ( it isn´t solved the  autonomic treatment and present several side effects).
  • Not enough donations of pancreas (or Langerhans islets) what make difficult to establish a system.
  • Some cases are difficult to control (D1) and need insulin injections.

Despite most of the problems have been solved and transplants are a useful methodology which is improving today, there is still the aspiration of reaching a better way to keep normal levels of glucose in blood in order to avoid completely the insulin injections and the use of immunossuppresors.

CELLULAR THERAPY WITH EMBRIONARY STEM CELLS AS A TREATMENT FOR DIATEBETES.

Cellular therapy is emerging as one of the most potential treatments to treat hereditary and non hereditary diseases.The methodology consist in introducing a pool of healthy stem cells to a sick tissue to revert the effects of the disease.

In the case of diabetes the aim is to use healthy beta cells in the pancreas of diabetic patients, so these cells could produce insulin to have self-control of glucose levels in blood.

The used cells can have different origins, but normally are pluripotent stem cells. Those cells have two features that make them special:

  1. Replicative self-sufficient
  2. They can differentiate themselves in any type cell.

Those characteristics open a wide range of therapeutic possibilities.

There are two main types of stem cells with potential to be used in cellular therapy:

  1. ESCs: Embrionary Stem Cells derived from the inner mass of blastocyts. They are pluripotent, so they can differentiate in any cell type.
  2. ISCs: Induced Pluripotent Stem Cells. Thanks to the discovery of the Nobel prized Shinya Yamanaka, adult cells can be dedifferentiated to pluripotent stem cells with differentiation capabilities similar to embrionary stem cells.

Protocol to obtain human Embrionary Stem Cells (hESCs) and then differentiate them to different tissue cells.

Currently, in cellular therapy for Diabetes type I, beta cells are obtained from hESCs, because the process to dedifferentiate and differentiate IPCs is still being tested. However, IPCs will be in the future the principal source of cells, because they are free of the ethical debates about Stem Cells.

To differentiate a Stem Cell into a beta pancreatic cell is a complex process with different phases, where is tried to reproduce the conditions for differentiation given in vivo. Next image show the steps of the process (Madsen & Serup, 2006).

In the last step the beta cell are transplanted to the pancreas of patients with diabetes. If the cells come from IPCs there are no immune rejection problems, as those cells are from the same patient, but if the cells derived from hESCs there is normally rejection like in many transplants. The patient will need immune-suppression for life and will have side effects.

Currently, several research groups are developing an envelope for beta cells which would protect them from an immune attack. That would reduce or eliminate immune suppression and also open the cellular therapy to other diseases. In the next video Dr.Alice Tomei, who is working in this exciting field, will explain it in detail:

Cellular therapy constitutes one of the most hoped treatments for the cure of several diseases, among which there are neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases and diabetes. With no doubt its refinement will suppose an enormous step to improve people’s health and it will contribute to reduce side effects of the disease as well as the costs associated to the treatment. 

RELATED GLOSARY 

–        Immunosuppression: Inhibition of one or more of the components of the immune system, that can be produce as a result of a disease or on purpose with the use of medicines (immunossuppresors) , with the aim to prevent or treat the rejection of a transplant or an autoimmune disease.

–        Blastocyst:  a type of animal embrionary  cells undifferentiated as a result of the division of the zygote after fecundation. Those cells are pluripotent (they can be differentiated to any germinative layer: ectoderm, mesoderm and endoderm).

ADDITIONAL INFORMATION

If you want to know more about cellular therapy visit:

http://youtu.be/2-3J6JGN-_Y

 

Doncs no: a continuació vos explicarem alguns dels avanços més prometedors que s’estan desenvolupant en el camp de la Biomedicina, en concret, de la teràpia cel·lular amb cèl·lules mare.

La insulina es secretada por las células beta, situadas en los islotes de langerhans del páncreas endocrino. Fuente imagen: lehninger principles of biochemistry 5th edition.

La insulina és secretada pel pàncrees endocrí, en concret per les cèl·lules beta dels illots de Langerhans, unes estructures presents de manera aïllada en el pàncrees. Lehninger Principles of Biochemistry 5th edition.

La diabetis es caracteritza per una errada en la regulació fisiològica de la glucosa en sang, la qual dóna lloc a una hiperglucèmia crònica o persistent. A nivell orgànic, la insulina és secretada pel pàncrees endocrí, en concret per les cèl·lules beta dels illots de Langerhans, unes estructures circulars presents de manera aïllada en el pàncrees.

La diabetis tipus I (5-10% dels casos) es produïx com a conseqüència d’una reacció autoimmune de les defenses de l’organisme contra les cèl·lules beta-pancreàtiques, causant que aquestes persones no puguen produir insulina i a més es produïsca la desregulació de la glucosa en sang.

Els tractaments actuals per a aquestes persones es basen en el subministrament diari d’insulina mitjançant injeccions, que generalment s’han de realitzar diverses vegades al dia, corresponent als pics de glucosa que es generen després de cada menjar.

Se muestran los niveles de glucosa durante un día normal. Los picos de glucosa se producen tras las comidas, así como también los picos de concentración de la insulina.

Es mostren els nivells de glucosa durant un dia normal. Els pics de glucosa es produïxen després dels menjars, així com també els pics de concentració de la insulina.

Encara que aquestos tractaments són efectius per a controlar la hiperglucèmia associada a la diabetis, hi ha episodis on es poden subministrar nivells massa alts d’insulina, que poden provocar una situació perillosa: la hipoglucèmia. Aquesta, és un estar en què els nivells de glucosa en sang són molt baixos i el cervell no pot funcionar, per això si no es reacciona a temps es pot produir el coma i inclús la mort.

L’existència d’aquestos factors i la necessitat de millorar la vida de les persones amb diabetis i evitar l’obligació de subministrar-se insulina ha impulstat la investigació de vies alternatives per a tractar la malaltia i estudiar noves per al seu tractament i cura.

TRANSPLANTAMENT D’ILLOTS DE LANGERHANS – UNA ALTERNATIVA REAL

Va a ser en aquestes circumstàncies quan un grup de científics d’Edmonton dirigits per James Shapiro a l’any 200, es va plantejar la possibilitat de que la diabetis poguera revertir-se amb la substitució de les cèl·lules no funcionals per cèl·lules β-pancreàtiques funcionals procedentes d’individus sans. Van dur a terme diversos trasplantaments d’illots de Lagerhans de persones sanes a pacients de diabetis i van observar que, efectivament, els pacients trasplants mostraven nivells normals de glucosa en sang sense necessitat de rebre injeccios d’insulina.

En la imagen se pueden observar las fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre en pacientes de diabetes antes (A) y después (B) de ser trasplantados.

En la imatge es poden observar les fluctuacions dels nivells de glucosa en sang de persones amb diabetis abans (A) i després (B) de ser trasplantats.

Açò va suposar una revolució en el camp del tractament de la diabetis, malgrat alguns problemes:

  • D’una banda, els trasplants requerixen immunosupressió amb glucocorticoides per a tota la vida (no es soluciona el problema del tractament autónom i a més s’associen efectes secundaris).
  • D’altra banda, no hi ha donacions suficientes de pàncrees (o d’illots de Lagerhangs) per a establir aquest sistema de manera generalitzada.
  • Alguns casos de diabetis més greu (tipus 1D) no poden ser controlats amb el trasplantament de cèl·lules β-pancreàtiques i continuen necessitant injeccions d’insulina.

Malgrat la majoria d’aquestos problemes s’han minimitzat i els trasplantaments es continuen realitzant i millorant, l’aspiració actual continua sent desenvolupar un tractament que mantinga els nivells de glucosa normals sense necessitat d’injecció d’insulina i, a més, evitant l’ús d’immunosupressors.

TERÀPIA CEL·LULAR AMB CÈL·LULES MARE EMBRIONÀRIES PER AL TRACTAMENT DE LA DIABETIS

Amb tot l’anterior, cal destacar que la teràpia cel·lular està emergint com un dels tractaments amb major potencial per a tractar malalties tant hereditàries com no hereditàries. El tractament consistix a introduir cèl·lules sanes en un teixit malalt per a revertir els efectes de la malaltia.

Concretament amb la diabetis, es pretén introduir cèl·lules beta sanes en el pàncrees de pacients afectats, perquè aquestes cèl·lules produïsquen la insulina necessària per a la regulació normal de la glucosa en sang de manera autònoma.

Les cèl·lules que poden ser utilitzades en la teràpia cel·lular provenen de fonts diferents, generalment de cèl·lules mare pluripotentes, les quals tenen dos característiques especials:

-Poden multiplicar-se indefinidament (autorenovació)

-Poden diferenciar-se en tots els tipus cel·lulars de l’organisme

Aquestes característiques permeten moltíssimes possibilitats terapèutiquesHi ha dos tipus principals de cèl·lules mare amb el potencial per a teràpia cel·lular:

ESC: cèl·lules mare embrionàries derivades de la massa interna dels blastòcits. Conserven la pluripotencia, és a dir, la capactitat de diferenciar-se en qualsevol de les cèl·lules de l’organisme.

iPSC: cèl·lules mare pluripotents induïdes. Gràcies al descobriment del Premi Nobel de Medicina, Shinya Yamanaka, les cèl·lules adultes poden ser desdiferenciades en cèl·lules mare pluripotents amb la mateixa capacitat de diferenciació que les embrionàries.

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Actualment en la teràpia cel·lular per a diabetis tipus I, les cèl·lules β-pancreàtiques estan sent obtingudes a partir de cèl·lules mare embrionàries (hESC), ja que la desdiferenciació i diferenciació que requerixen les iPSC està encara en fase experimental. No obstant aixó, suposaran una font de cèl·lules mare lliures dels debats ètics que s’associen a les hESC.

La diferenciació d’una cèl·lula mare a una cèl·lula beta-pancreàtica és un procés molt complex que requerix nombroses fases. En aquest procés es pretén replicar les condicions de diferenciació que es donen in vivo. En la següent imatge (Madsen & Serup, 2006) es resumixen els passos principals.

Etapas diferenciacion

En l’últim pas, les cèl·lules β-pancreàtiques obtingudes han de ser trasplantades al pàncrees del pacient. Si les cèl·lules beta han sigut obtingudes a partir de cèl·lules mare pròpies (iPSC), no hi haurà cap problema de rebuig, ja que provenen del mateix pacient. No obstant això, si procedixen de les hESC, tindrem el problema del rebuig associat a tots el trasplantaments. El pacient requerià immunosupressió per a tota la vida i a mès patirà els efects secundaris associats.

Actualment diferents grups d’investigació estan desenvolupant cobertes immunoprotectores per a encapsular les cèl·lules beta pancreàtiques i protegir-les de l’atac del sistema immunitari, el que permetrà realitzar la teràpia cel·lular sense la necessitat d’administrar tractaments immunosupressors. En el següent vídeo, Alice Tomei, que es troba actualment treballant en aquesta àrea, ens ho explica més detalladament:

La teràpia cel·lular constituïx un dels tractaments més esperançadors per a la cura de diverses malaties, entre les que s’inclouen malalties neurodegeneratives, càncer, malalties cardiovasculars i l’exemple que vos hem comptat, la diabetis. Sense cap dubte, el seu desenvolupant suposarà un enorme pas per a millorar la salut de les persones i això contribuirà a reduir els efects adversos de la malatia així com els costos associats al tractament.

GLOSARI RELACIONAT 

  • Immunosupressió: inhibició d’un o més components del sistema immunitari, que pot produir-se com resultat d’una malaltia o de forma intencionada per mitjà de l’ús de medicaments (immunosupressors), amb el propòsit de previndre o tractar el rebuig d’un trasplantament o una malaltia autoimmune.
  • Blastocisto: cèl·lula embrionària animal indiferenciada que resulta de la segmentació del zigot després de la fecundació. Aquestes cèl·lules son pluripotents, és a dir, poden diferenciar-se en qualsevol de les capes germinatives: ectodermo, mesodermo i endodermo.

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