Farmacogenética: hacia la medicina personalizadaPharmacogenetics: towards personalized medicine.Farmacogenètica: cap a la medicina personalitzada

Los fármacos constituyen una de las causas más importantes de reacciones adversas en la población, lo que incrementa la mortalidad de los pacientes y además provoca un aumento de los costes de salud pública. Esto es debido a que los pacientes han sido considerados históricamente como un conjunto homogéneo y por tanto, tradicionalmente se ha pensado que los fármacos eficaces y tolerados en un paciente lo serían también en otro.

Sin embargo, todas las personas somos únicas. Y nuestra respuesta a los fármacos es única también. En función de nuestra dotación genética (y las proteínas que nuestros genes codifican), los fármacos que nos recetan y la dosis de cada uno de ellos hacen que tengamos una respuesta única frente a cada fármaco. ¿Sabías que la eficacia media de un fármaco es del 25 al 60%? Esto significa que entre el 75% y el 40% de las personas están recibiendo un fármaco ineficaz para combatir la enfermedad.

images

Drugs constitute one of the most important causes of adverse reactions in the population, what increases mortality in patients and increments costs in public health. It is due to the consideration of patients as a homogeneous subset and so, traditionally it is been though that an effective and tolerated drug for one patient would have the same effect in another one. Nevertheless, every person is unique, like our response to drugs. Depending in our genetic dotation (and the proteins the genes codify), the type of drug and the doses makes us to have a unique response to each drug.  Did you know the average efficacy of a drug is 25 to 60%? That means that between 75% and 40% of people is receiving a non-efficient drug to fight the disease.

Our immune system can face to a common cold by itself but, what happen if we suffer a cancer, waiting for a transplant o undergoing a sexually transmission disease? The problem is serious; the efficacy of the drug is crutial to cure the disease.

              

Els fàrmacs constitueixen una de las causes més importants de reaccions adverses en la població, el que incrementa la mortalitat dels pacients y a més provoca un augment dels costos de salut pública. Això es degut a que els  pacients han sigut considerats històricament com un conjunto homogeni i per tant, tradicionalment s’ha pensat que els fàrmacs eficaços i tolerats en un pacient ho serien també en un altre. No obstant això, totes las persones som úniques. I la nostra resposta als fàrmacs es única també. En funció de la nostra dotació genètica (i les proteïnes que els nostres gens codifiquen), els fàrmacs que ens recepten i la dosi de cadascun d’ells fan que tinguem una resposta única  front a cada fàrmac. ¿Sabies que l’eficàcia mitjana d’un fàrmac és del 25 al 60%? Això significa que entre el 75% i el 40% de las persones estan rebent un fàrmac ineficaç per combatre la malaltia.

Davant un refredat comú el nostre sistema immunitari pot fer-li front por sí mateix, ¿però què passa si tenim un càncer, estem esperant un trasplantament o sofrint una malaltia de transmissió sexual? El problema es seriós: l’eficàcia del fàrmac es vital per poder curar la malaltia.

 

Frente a un catarro común nuestro sistema inmunitario puede hacerle frente por sí mismo, ¿pero qué pasa si tenemos un cáncer, estamos esperando un trasplante o sufriendo una enfermedad de transmisión sexual? El problema es serio: la eficacia del fármaco es vital para curar la enfermedad.

 

¿Qué es la farmacogenética y por qué se hace necesaria?

Cuando se nos suministra un fármaco, el organismo se encarga de absorberlo, distribuirlo por todos los tejidos, metabolizarlo y finalmente excretarlo. Este proceso es conocido en farmacología como ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. Durante toda esta vía, el fármaco interactúa con proteínas que los transportan por los tejidos, proteínas que se encargan de metabolizarlo y, finalmente, proteínas o genes diana, en los cuales actuará para realizar su función. Además, la interacción del fármaco con cada categoría de proteínas puede verse afectada por interacciones con otros medicamentos o con la alimentación.

¿Por qué los fármacos nos afectan de forma diferente si en teoría son transportados y metabolizados por las mismas proteínas? Ello se debe a que hay una gran variabilidad genética entre individuos. Del mismo modo que se pueden distinguir los rasgos físicos y podemos encontrar gente con los ojos azules, verdes, marrones o negros, con el resto de genes pasa lo mismo. Es decir, aunque tengamos el mismo gen, éste se presenta en distintas formas o alelos: cada persona puede presentar distintas variaciones de una misma proteína, que por ejemplo, en el caso de un metabolizador de fármaco, puede ser un rápido metabolizador o al contrario, un muy lento metabolizador y por tanto haya que llevar cuidado con la dosis suministrada, puesto que puede ser tóxica para el paciente si el fármaco no se metaboliza y se acumula.

La imagen trata de explicar la respuesta que presentan diferentes individuos frente a un fármaco de acuerdo a la variante de una proteína transportadora que tienen. La mayoría de nosotros, nos situaremos en el grupo azul y tendremos la proteína transportadora común, que transporta el fármaco muy rápido y, por tanto, para poder percibir su efecto necesitamos dosis muy altas. Sin embargo, otras personas pueden tener una variante de la proteína transportadora que la transporte más lentamente, por lo que pequeñas dosis del fármaco serán eficaces. Además, debido a la toxicidad de los fármacos, dosis elevadas en estas personas pueden ser catastróficas.

Entonces, ¿para qué sirve la medicina personalizada en farmacología? Más allá de la farmacogenética, que sólo considera los genes, la farmacogenómica trata tanto los aspectos genéticos como los productos codificados por nuestros genes (las proteínas) que determinan la variabilidad de respuesta de los pacientes frente al fármaco. Por tanto, la medicina personalizada en farmacología nace de la necesidad de personalizar los tratamientos tratando de lograr la máxima eficacia y reducir al mínimo la toxicidad dependiendo de:

  • La enfermedad: tendemos a globalizar las enfermedades, pero lo cierto es que cada enfermedad es única y aunque los síntomas sean los mismos, pueden estar siendo producidas por factores diferentes. No hay un único cáncer de colon, sino que hay muchísimos subtipos de cáncer de colon que pueden estar causados por distintos factores.

  • Variabilidad a nivel de individuo: cada persona presenta unas variaciones genéticas diferentes, con lo que su respuesta al fármaco queda condicionada por las mismas. Además, cada persona está sometida a unos factores ambientales únicos. Por tanto, la variabilidad a nivel de individuo depende tanto de su dotación genética, como de la edad o su sexo, y de factores ambientales como la dieta, el estar tomando otros medicamentos, el alcohol o el café, o el tabaco, entre otros.

Sin embargo, más allá de los factores ambientales, la efectividad y toxicidad de un fármaco están condicionadas en su mayoría por la dotación genética.

Variabilidad genética a nivel de individuo

Nuestros genes están constituidos por ácido desoxirribonucleico, más conocido como ADN. El ADN se ensambla gracias a la unión de muchos nucleótidos. Cada nucleótido, a su vez, está formado está formado por una molécula de azúcar (la desoxirribosa), un grupo fosfato, que le permite unirse a otros nucleótidos, y una base nitrogenada, que puede ser adenina (A), timina (T), guanina (G) o citosina (C). La información genética está contenida en estas secuencias de nucleótidos a lo largo de una cadena, por ejemplo: ATGCTAGTCTGTAAA. Esta cadena es capaz de unirse de forma antiparalela con la cadena complementaria (es decir, una A se une con una T y viceversa, y una C con una G o al revés) y formar una doble cadena.

ADN

Los genes están formados por moléculas de ADN, y lo que determina que cada persona sea única e irrepetible son las variaciones de cada gen (lo que se conocen como alelos). Por ejemplo, teniendo en cuenta el gen que codifica para el color de los ojos, hay diversos alelos: alelos de color negro, alelos de color azul, alelos de color verde y así. Esta ejemplificación se puede extender a cada gen. Todas estas formas alélicas son hereditarias y se transmiten de los progenitores a sus hijos. La medicina personalizada trata de dar un tratamiento personalizado para cada paciente atendiendo a tres tipos de variaciones o polimofismos:

  1. SNPs (Single Nucleotide Polymorphisim): se trata de una variación en una única base. Por ejemplo, en un gen donde yo tengo una adenina (A) tú tienes una timina (T). Por tanto, la proteína producida será ligeramente distinta.

  2. RFLP: son fragmentos de diferente tamaño que se generan cuando “cortas” estos genes con unas enzimas especiales para el corte, que se denominan enzimas de restricción. Dependiendo de la variación que tengamos, la enzima reconocerá la secuencia y cortará en un lugar u otro, produciendo segmentos de distinto tamaño.

  3. STR: conocidos también como microsatélites. Son repeticiones de 2 a 6 bases (ATGTCA, por ejemplo) que se heredan en bloque.

Un SNP representa una variación en una única base del ADN. Constituyen más del 90% de las variaciones humanas.

Un SNP representa una variación en una única base del ADN. Constituyen más del 90% de las variaciones humanas.

Si alguna de estas variantes cae en alguno de los genes implicados en la ruta del fármaco (transportadores, metabolizadores, dianas…), entonces estos polimorfismos están determinando el efecto a la respuesta del fármaco. Si nos centramos en el estudio de las variaciones de nucleótido único o SNPs, mediante el uso de “chips de ADN” es posible identificar estas variaciones. Es más, ya existen más de cuatro millones de SNPs registrados en bases de datos disponibles para los profesionales. Mediante el uso de técnicas analíticas y programas informáticos, los investigadores pueden realizar estudios genético-epidemiológicos sobre estas variaciones y la repercusión que tienen sobre la respuesta al fármaco.

Cómo debe diseñarse un estudio farmacogenético

Si estamos interesados en el efecto que un ÚNICO fármaco puede tener sobre el paciente, trataremos de buscar SNPs en los genes de transporte del fármaco, SNPs en los genes que metabolizan el fármaco y SNPs en los genes diana. Veamos unos cuantos ejemplos:

La glicoproteína-P es una transportadora de fármacos que se encuentra en las paredes del intestino y en la barrera hematoencefálica y cuya principal misión es expulsar de las células los xenobióticos. Muchas células, al ser expuestas al fármaco, aumentan la expresión de la glicoproteína-P, por lo que ésta pasa a producirse en mayor cantidad y expulsa todavía más el fármaco, reduciendo muchísimo su efectividad. Se ha detectado en la expulsión de más del 60% de los fármacos antitumorales. La glicoproteína-P tiene tres variantes:

  • Variante CC (2 citosinas): transportador normal, expulsa la mayoría de xenobióticos.

  • Variante CT (1 citosina – 1 timina): menos expresión, más xenobiótico entra a la célula.

  • Variante TT (2 timinas): muy poca expresión del gen, la expulsión del xenobiótico es mínima.

glicoproteínap - español

Todo el medicamento que la glicoproteína-P expulsa pasa a la sangre, por tanto, es necesario ajustar la dosis de los fármacos de acuerdo a la variante que tenga cada persona y aquellos con variantes TT se les deberá suministrar una dosis mucho menor que a los de la variante CC.

En cuanto a enzimas metabolizadoras, podemos destacar las citocromo P450 (abreviado CYP450) constituyen el mayor complejo encargado de metabolizar los fármacos que entran en nuestro organismo. CYP2D6 es una de las proteínas que forman el complejo y que presenta una alta variabilidad fenotípica debido a las variantes genéticas:

  • Metabolizador normal: presente en un 30-40% de los caucásicos y en un 1-3% de los africanos y los asiáticos.

  • Metabolizador lento: actividad enzimática muy disminuida e inexistente. Presente en un 2% de los asiáticos, del 6-10% de los caucásicos y por enzima del 10% en los africanos.

  • Metabolizador intensivo: presenta varias copias del gen expresadas, por lo que la actividad metabolizadora es superrápida. Extendidos con frecuencia en Oriente Medio y Norte de África.

Por tanto, dependiendo del tipo de metabolizador que tengamos, se ha de administrar una dosis u otra. Los metabolizadores lentos necesitarán muchísima menos dosis que la mayoría de las personas (con metabolizador normal), pero los intensivos necesitarán muchísima dosis.

Por último, consideraremos un ejemplo de los receptores/diana de los fármacos. Se ha visto que las células tumorales colorrectales y  de pulmón presentan una molécula llamada EGFR siempre activada, lo que induce a la proliferación de las células tumorales. El cetuximab bloquea el receptor de esta molécula y previene la proliferación de las células tumorales. Sin embargo, el 40% de los pacientes con este tipo de tumores tienen una molécula siempre activada, llamada KRAS, por lo que aunque EGFR esté bloqueado por el fármaco, KRAS está activa y propicia que las células tumorales proliferen. Para estos pacientes el cetuximab está siendo ineficiente y los estamos sometiendo a un tratamiento innecesario.

EGFR - KRAS

Cetuximab se prescribe con el objetivo de bloquear EFGR e impedir la proliferación de las células tumorales. Sin embargo, hasta un 40% de los pacientes tienen, además de EGFR, una molécula llamada KRAS activada. Aunque el fármaco esté bloqueando la actividad de EGFR, KRAS sigue haciendo que las células tumorales proliferen. Con un simple estudio genético se podría encontrar el fármaco que más eficacia tuviera sobre estos pacientes.

Otros ejemplos de aplicación de medicina personalizada

Cáncer de mama

El fármaco que más se utiliza en el cáncer de mama tras una cirugía es el tamoxifen, un antiestrogénico del tejido mamario que previene la proliferación celular en este tejido. La dosis varía entre 20-40 mg diarios y es administrado por vía oral. Desafortunadamente, tamoxifen parece ser muy efectivo para algunas mujeres, mientras que para otras la eficacia es tan reducida que el fármaco apenas tiene efecto.

mama

¿Por qué algunas mujeres se pueden beneficiar de esta terapia mientras que otras no? La repuesta la hallamos en CYP2D6 (¿os acordáis? Era una de las enzimas metabolizadoras de fármacos), la enzima que metaboliza el tamoxifen y lo convierte en endoxifen, un compuesto activo que es 100 veces más eficaz que el tamoxifen. La eficacia del tamoxifen depende de la variante de CYP2D6 que tenga la mujer, y sólo aquellas que presentan la variante metabolizadora rápida se benefician de la terapia, mientras que para aquellas con enzimas normales o lentas les estamos suministrando un fármaco sin efecto.

En definitiva, las mujeres que están recibiendo terapia con tamoxifen deberían ser sometidas a una prueba genética que les permitiera saber la eficacia de la enzima CPY2D6. En aquellos casos en los que la enzima tenga menor actividad, hay alternativas al tamoxifen como los inhibidores de aromatasa.

Tamox_Endoxi

Estudio que muestra la eficacia del tamoxifen dependiendo de la variante de CYP2D6 que tenga cada mujer.

Tratamiento con acenocoumarol (Sintrom)

Los anticoagulantes, como el acenocoumarol, son algunos de los medicamentos que tienen problemas de seguridad para los pacientes. El sintrom se prescribe a las personas que tienen un riesgo incrementado de formar trombos en algún momento y actúa impidiendo la formación de los factores de coagulación activos II, VII, IX y X. El sintrom es eliminado por la acción de enzimas detoxificadoras en las que predomina el citocromo P450 2 C9 (variante CYP2C9).

Seguro que todos conocemos a alguna persona a la que la han sometido al Sintrom, como alguno de nuestros abuelos. ¿Pero sabemos que la diferencia de dosis puede causar que nuestros mayores no coagulen nada o coagulen de más? En este proceso pueden estar interviniendo tres variantes relevantes: CYP2C9*1 (la más extendida en la población), con una actividad metabólica del 100%, CYP2C9*2, con una actividad del 17% y CYP2C9*3, con una actividad del 5-12% con respecto a la variante *1.

Es por ello que es de vital importancia regular la dosis a nuestros mayores de acuerdo a la variante CYP2C9 que presenten. Las personas que tienen enzimas metabolizadoras lentas, CYP2C9*2 y CYP2C9*3, las cuales se encuentran con una frecuencia en la población caucasiana del 17% y del 6% respectivamente, necesitan una dosis mucho menor que la mayoría de las personas (con la variante *1), y si les estamos administrando la misma dosis de Sintrom a ellos que la que reciben las personas con la variante *1, estamos propiciando que puedan sufrir complicaciones hemorrágicas.

Debemos cuidar a nuestros mayores. Con un simple análisis de sangre y extracción de ADN es  posible determinar estas variantes alélicas y personalizar el tratamiento.

Debemos cuidar a nuestros mayores. Con un simple análisis de sangre y extracción de ADN es posible determinar estas variantes alélicas y personalizar el tratamiento.

Pacientes trasplantados

A algunos de los pacientes recién trasplantados, se les prescribe inmediatamente tacrolimus, un fármaco inmunosupresor que se utiliza para disminuir el riesgo de rechazo. Es administrado conjuntamente con omeprazol, que permite que la mucosa del sistema digestivo se regenere. Sin embargo, en determinados pacientes se observó que el tacrolimus se acumulaba en sangre y no era absorbido, con el consiguiente riesgo de efectos tóxicos e incluso la posibilidad de rechazar el órgano trasplantado.

Los pacientes en los que se produjo esta interacción tenían una variante del enzima detoxificadora CYP2C19 del citocromo P450, que se encargaba de metabolizar a la vez el omeprazol y el tacrolimús, estableciéndose una competencia entre ambos: el omeprazol se unía con más fuerza al enzima CYP2C19 e impedía que el tacrolimús fuera metabolizado. Recetando otro inhibidor de bomba de protones diferente al omeprazol, como el pantropazol, se habría evitado este problema.

Conclusiones

El estudio de variantes de genes concretos se está empezando a implantar tímidamente en España para algunos cánceres (como el de mama), pero todavía debe extenderse a muchísimas enfermedades. La personalización del diagnóstico no sólo es vital para la recuperación del paciente, sino que además puede causar un gran impacto económico (aunque al principio cueste de implementar), ya que permitiría reducir tanto la duración de los tratamientos como el número de fármacos utilizados hasta lograr el efecto deseado contra la enfermedad, además de disminuir la toxicidad en el paciente. Con un análisis de sangre del paciente, la extracción de sus células blancas (leucocitos) y el uso de chips de ADN podremos ver la expresión de miles de genes.

La farmacogenómica posibilitará el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra una enfermedad, incrementando los efectos terapéuticos. Además, reemplazará el clásico esquema terapéutico basado en el método del “ensayo-error” por un tratamiento que incluya el perfil genético del individuo y permita recetar el medicamento correcto desde el principio. Con un simple análisis de sangre y estudio del ADN los tratamientos podrán llegar a tener una eficacia del 100%.

labo

Glosario relacionado

  • Farmacogenética: es una disciplina biológica que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo (su ADN) en respuesta a determinados fármacos.

  • Farmacogenómica: amplia el estudio de la farmacogenética e incluye las bases moleculares (ARN y proteínas) y genéticas (ADN) de un individuo en respuesta a determinados fármacos.

  • Genotipo: información genética que posee un determinado individuo.

  • Fenotipo: expresión del genotipo en un determinado ambiente.

  • Polimorfismo: hace referencia a las diferentes formas alélicas de un gen que se presentan en al menos el 1% de la población. Hay polimorfismos de nucleótido simple (SNPs), de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y de nucleótidos en tándem (VNTR).

  • Enzima: son proteínas que catalizan reacciones químicas en el organismo.

  • Xenobióticos: compuestos con una estructura química poco frecuente o inexistente en la naturaleza. Han sido sintetizados por el ser humano en el laboratorio.

  • Chip de ADN (del inglés “microarray”): es una superficie sólida a la que se une una colección de fragmentos de ADN. Los chips de ADN se utilizan para analizar la expresión diferencial de genes y se monitorean de manera simultánea los niveles de miles de ellos.

  • Citocromo P450: es una familia de proteínas (enzimas CYP)asociadas a las membranas celulares. Entre sus funciones se incluyen la síntesis de hormonas (como estrógenos o testosterona) y la detoxificación de fármacos o componentes tóxicos derivados del metabolismo, como la bilirrubina.

Enlaces

What is Pharmacogenetics and why it is necessary?

When we are given a drug, the organism is in charge of its absorption, distribution to every tissue, to metabolize and excretion. This process is known in pharmacology as ADME: Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion. During this way, the drug interacts with proteins that transport the drug to the tissues, proteins that metabolize it and, finally, proteins or target genes, in which the drug will act to make its function. Moreover, other drugs or diet can affect Interaction between drugs and each kind of these proteins.

Why does drugs affect differently if, in theory, they interact with the same proteins? That is due to genetic variability between patients. As we can find people with different physical characteristics, such as blue, green, brown or green eyes color, occurs the same with the rest of genes.  That means, although we got the same gene, it will present different forms or alleles: every person can have different variations of the same protein, and for example, in case of metabolism, that protein can be faster or slower metabolizing. That has a big influence in the doses, because high doses can be toxic for he patient if the drugs aren’t metabolized and it remains in the body.

The election of the drug doses depend on the variant of the protein the patient have, to avoid a toxic doses in those with a slower activity protein version. A bigger part of the population has a fast-metabolizing protein.

So, why is important personalize medicine in pharmacology? Beyond pharmacogenetics, that only considerate genes, pharmacogenomics considerate also the product of our genes (proteins) of what depends the different response of patients to the drug. Therefore, personalize medicine in pharmacology rises from the necessity of specific treatments reaching maximum efficacy and reduction of toxicity, depending on:

  • The Disease: we tend to globalize diseases, but the true is that each one is unique, and although the symptoms are the same, the can be produced for different factors. For example, there isn’t one type of colon cancer, but so many different types as patients suffering it.
  • Variability in each individual: response to drugs depends on genetic variability. Moreover, specific environmental influence, such as diet, other drugs, alcohol, coffee…

In spite of that, effectiveness and toxicity is conditioned mainly by genetic dotation.

Genetic variability within a patient.

Our genes are made by Deoxyribonucleic Acid, better known as DNA. It is build by nucleotides, which contains nitrogenous bases like Adenine (A), Guanine (G), Timine (T) and Cytosine (C). The information is codified in different combinations of these elements, for example: ATGCTAGTCTGTAAA.

These combinations of nucleotides form the genes. Among the individuals, the main part of the code for a gene remains invariable, but at some points variability increases. There are three types of these variations:

  1. SNPs (Single Nucleotide Polymorphism): variation in one nucleotide base. Depending on its position this change can make a difference in the protein structure or synthesis rate.
  2. RFLP: fragments with different size made after the action of restriction enzymes that cut the gene at specific points (recognition points).
  3. STR: known as microsatellites. Parts in the sequence made of 2-6 bases that are repeated several times. Those sections are go through generations together.

Variation like those in the sequence of regulator protein genes that participates in the drug pathway, determines the response to the drug.

How to design a phamacogenetic study

The main strategy is to look for SNPs in those genes implicated in drug processing. Let see some examples:

  • Glycoprotein-P: is a transportation protein present principally in gut cells and hematoencefalic barrier. Its function is to eject Xenobiotics from cells. The expression of the glycoprotein seems to be enhanced by the drug, what makes weaker the effect of drugs in the patient and its effectiveness is severely reduced. Glycoprotein-P is detected in 60% ejection of antitumor drugs.  This protein has three variations each one with different ejection rates.

Those patients with variations associated to faster ejection activity must have higher doses.

 

 

  • Cytochrome P450: it is in charge of metabolizing drugs. It is part of a complex with other proteins, such as CYP2D6 that has high phenotypic variability.  Those variations have an influence in enzyme activity. Those variations are organized in subsets that show a geographic distribution.  As before, patients with faster metabolizers must receive higher doses that others with slower protein versions. 
  • EGFR: is a receptor of a growth factor that shows constitutive expression in tumor cells. Cetuximab (drug) blocks these receptors preventing cancer cell proliferation. Nevertheless, 40% of patients with these types of tumors have KRAS activated any time. These molecules keep on growth signals independently of the receptors and rendering drug function. 

Other examples of applications in personalized medicine 

Breast Cancer 

Tamoxifen is the most common drug used to treat breast cancer after surgery.  It prevents cellular proliferation in this tissue. Doses vary between 20-40 mg daily with oral-administration.  Unfortunately, tamoxifen seems to have high effectiveness for a subset of women but not for others, to which the effectiveness is almost cero.

What is the reason for these differences in the responsiveness to treatment? The answer is CYPD6 (Do you remember it? It was one of the metabolizing enzymes), the enzyme processes Tamoxifen and turns it to Endoxifen, an active compound 100 times more efficient than Tamoxifen. The effectiveness of Tamoxifen depends on the variant CYP2D6 that the woman has, and only those with the fast activity rate enzyme, meanwhile for those with normal or slow enzymes the drug has no effect.

In brief, women receiving Tamoxifen treatment should undergo a genetic test to know what is their version CYP2D6.  In case of having a slow version of the enzyme, exists an alternative with Aromatase Inhibitors.

Having a different variant of CP2D6 can affect in how the patient respond to the drug.

Treatment with acenocoumarol (Sintrom)

The anticoagulants such as acenocoumarol are some of the drugs that presents security problems to the patients. Prescription of Sintrom is indicated to people with risk of clot suffering, and it acts avoiding formation of coagulant factors II, VII, IX and X. It is processed for enzymes like P4502C9 (variant CYP2C9).

Everybody knows someone who has been treated with this drug but; do you know that differential doses can cause no coagulation or extra-coagulation? In this process three variants of CYP2C9 can be participating. The difference between these versions is again the activity rate of each one. It is again really important to identify what kind of variant have the patient and use the correct dose.

Transplanted patients

Tacrolimus is the drug prescribed to transplanted patients. This drug suppresses the immune system in order to reduce rejection risks. It is administered together with Omeprazole that allows the mucosa of the gut to regenerate.  Nevertheless, in some patients, Tacrolimus remains in blood and isn’t absorbed, being toxic for the patient and increasing rejection.

What was observed was that patients with this response had the variant CYP2C19 of cytochrome P450 that is in charge to process omeprazole and Tacrolimus at the same time. But, omeprazole binds better to CYP2C19 and reduction Tacrolimus interaction with the enzyme. The solution to this problem would be to prescribe another drug with the same function as Omeprazole but that it doesn’t have a competitive relation with Tacrolimus for the processing drug.

Conclusions

The study of concrete gene variants is being introduced timidly in Spain for some cancer types (such as breast cancer), but still it must expand to many other diseases. The personalization of diagnostic isn’t only vital for recovering in patients, but that it can cause a bit economic impact.  Because it will reduce number of drugs used and time of treatments.  Moreover, to reduced toxicity in patients.  With just a blood sample, the culture of his white cells and use of DNA chips we can see the expression of thousand of genes.

 Pharmacogenetics allows the design of drugs specifically for a disease, increasing the therapeutic effects. Moreover, will replace the classic therapeutic structure based in “trial and error” for a treatment that takes in count the genetic profile of the individual and permits prescribe the correct drug since the beginning.  Treatments could reach 100% efficacy!

 

 

Glossary

  • Pharamacogenetics: a branch of biology that study genetic variability in an individual (his DNA) in response to drugs.
  • Pharmacogenomics: extend pharmacogenetic studies and introduces molecular bases (RNA and proteins) and genetics (DNA) of an individual in response to drugs.
  • Genotype: genetc information of an individual.
  • Phenotype:  the expression of an individual genotype.
  • Polymorphism: allele differences of a gene that is shared at lest by 1% of population. There are three types: SNPs, RFLPs and VNTRs.
  • Enzyme: proteins with catalytic functions.
  • Xenobiotics: compounds with rare chemical structure in nature. Synthetized by humans.
  • DNA chips: (microarray) a solid surface with a collection of DNA fragments. Chips are used to analyze differential gene expression simultaneously and knowing quantitative information.
  • Cytochrome P450:  CYP proteins associated to cell membranes. In charge of hormones synthesis and detoxification of drugs o toxic components of metabolism.

Links

  • Data base of Pharmacogenomics:  http://www.pharmgkb.org/

¿Què és la farmacogenètica i per què es fa necessària?

Quan se’ns subministra un fàrmac, l’organisme s’encarrega d’absorbir-lo, distribuir-lo per tots els teixits, metabolitzar-lo i finalment excretar-lo. Aquest procés és conegut en farmacologia com ADME: Absorció, Distribució, Metabolisme i Excreció. Al llarg de tota aquesta via, el fàrmac interactua amb proteïnes que el transporten pels teixits, proteïnes que s’encarreguen de metabolitzar-lo i, finalment, proteïnes o gens diana, en els quals actuarà per a realitzar la seua funció. A més, la interacció del fàrmac amb cada categoria de proteïnes es pot veure afectada per interaccions amb altres medicaments o amb l’alimentació.

¿Per què els fàrmacs ens afecten de manera diferent si en teoria són transportats i metabolitzats per les mateixes proteïnes? Això és degut a que hi ha una gran variabilitat genètica entre individus. De la mateixa manera que es poden distingir els trets físics i podem trobar gent amb els ulls blaus, verds, marrons o negres, amb la resta de gens passa el mateix. És a dir, encara que tinguem el mateix gen, aquest es presenta en diferents formes o al·lels: cada persona pot presentar diferents variacions d’una mateixa proteïna, que per exemple, en el cas d’un metabolitzador de fàrmac, pot ser un ràpid metabolitzador o pel contrari, que siga un molt lent metabolitzador i per tant haja que tindre cura de la dosi subministrada, ja que pot ser tòxica per al pacient si el fàrmac no es metabolitza i s’acumula.

resposta que presenten diferents individus front un fàrmac d’acord amb la variant d’una proteïna transportadora que tenen

La imatge tracta d’explicar la resposta que presenten diferents individus front un fàrmac d’acord amb la variant d’una proteïna transportadora que tenen. La majoria de nosaltres, ens situarem en el grup blau i tindrem la proteïna transportadora comú, que transporta el fàrmac molt ràpid i, per tant, per a poder percebre el seu efecte necessitem una dosi molt alta. No obstant això, altres persones poden tenir una variant de la proteïna transportadora que la transporte més lentament, pel que xicotetes dosis del fàrmac seran eficaces. A més, degut a la toxicitat dels fàrmacs, dosis elevades en aquestes persones poden ser catastròfiques.

Aleshores, ¿per a què serveix la medicina personalitzada en farmacologia? Més enllà de la farmacogenètica, que sols considera els gens, la farmacogenòmica tracta tant els aspectes genètics como els productes codificats pels nostres gens (les proteïnes) que determinen la variabilitat de resposta dels pacients front al fàrmac. Por tant, la medicina personalitzada en farmacologia naix de la necessitat de personalitzar els tractaments intentant aconseguir la màxima eficàcia i  reduir al mínim la toxicitat depenent de:

  • La malaltia: tendim a globalitzar les malalties, però és cert que cada malaltia és única i encara que els símptomes siguen els mateixos, poden estar produïts per factors diferents. No hi ha un únic càncer de colon, sinó que hi ha moltíssims subtipus de càncer de colon que poden ser causats per diversos factors.
  • Variabilitat a nivell d’individu: cada persona presenta unes variacions genètiques diferents, per això la seua resposta al fàrmac es troba condicionada per aquestes. A més, cada persona es troba sotmesa a uns factors ambientals únics. Per tant, la variabilitat a nivell d’individu depèn tant de la seua dotació genètica, com de l’edat o el sexe, i de factors ambientals com la dieta, el prendre altres medicaments, l’alcohol o el cafè, o el tabac, entre altres.

No obstant això, més enllà dels factors ambientals, l’efectivitat i toxicitat d’un fàrmac es troba condicionada majorment per la dotació genètica.

Variabilitat genètica a nivell d’individu

Els nostres gens estan constituïts per àcid desoxiribonucleic, més conegut com ADN. L’ADN s’acobla gràcies a la unió de molts nucleòtids. Cada nucleòtid, a la seua vegada, està format per una molècula de sucre (la desoxiribosa), un grup fosfat, que li permet unir-se a altres nucleòtids, i una base nitrogenada, que pot ser adenina (A), timina (T), guanina (G) o citosina (C). La informació genètica es troba continguda en aquestes seqüències de nucleòtids al llarg d’una cadena, per exemple: ATGCTAGTCTGTAAA. Aquesta cadena és capaç d’unir-se de manera antiparal·lela amb la cadena complementària (és a dir, una A s’uneix amb una T i viceversa, i una C amb una G o a l’inrevés) i formar una doble cadena.

Els gens estan formats per molècules d’ADN, i el que determina que cada persona siga única e irrepetible son les variacions de cada gen (allò conegut com al·lels). Per exemple, tenint en compte el gen que codifica per al color dels ulls, existeixen diversos al·lels: al·lels de color negre, al·lels de color blau, al·lels de color verd i així. Aquesta exemplificació es pot estendre a cada gen. Totes aquestes formes al·lèliques són hereditàries i es transmeten dels progenitors als seus fills. La medicina personalitzada intenta donar un tractament personalitzat per a cada pacient atenent a tres tipus de variacions o polimorfismes:

  1. SNPs (Single Nucleotide Polymorphism): es tracta d’una variació en una única base. Per exemple, a un gen on jo tinc una adenina (A) tu tens una timina (T). Per tant, la proteïna produïda serà lleugerament diferent.
  2. RFLP: són fragments de diferent grandària que es generen quan “talles” aquests gens amb uns enzims especials per al tall, que es denominen enzims de restricció. Depenent de la variació que tinguem, l’enzim reconeixerà la seqüència i tallarà en un lloc o en un altre, produint segments de diferent grandària.
  3. STR: també coneguts com microsatèl·lits. Són repeticions de 2 a 6 bases (ATGTCA, per exemple) que s’hereten en bloc.
Un SNP representa una variació en una única base de l'ADN. Constitueixen més del 90% de las variacions genètiques humanes.

Un SNP representa una variació en una única base de l’ADN. Constitueixen més del 90% de las variacions genètiques humanes.

Si alguna d’aquestes variants cau en algun dels gens implicats en la ruta del fàrmac (transportadors, metabolitzadors, dianes…), aleshores aquests polimorfismes estan determinant l’efecte a la resposta del fàrmac. Si ens centrem en l’estudi de les variacions de nucleòtid únic o SNPs, mitjançant l’ús de “xips d’ADN” és possible identificar aquestes variacions. És més, ja existeixen més de quatre milions de SNPs registrats a bases de dades disponibles per als professionals.  Mitjançant l’ús de tècniques analítiques  i programes informàtics, els investigadors poden realitzar estudis genètics-epidemiològics sobre aquestes variacions i la repercussió que tenen sobre la resposta al fàrmac.

Com s’ha de dissenyar un estudi farmacogenètic

Si estem interessats en l’efecte que un ÚNIC fàrmac pot tindre sobre el pacient, tractarem de cercar SNPs en els gens de transport del fàrmac, SNPs en els gens que metabolitzen el fàrmac i SNPs en els gens que són la diana del fàrmac.  Vegem uns quants exemples:

La Glicoproteïna-P és una transportadora de fàrmacs que es troba a les parets de l’intestí i a la barrera hematoencefàlica i la seua missió principal és expulsar de les cèl·lules els xenobiòtics. Moltes cèl·lules, al ser exposades al fàrmac, augmenten l’expressió de la glicoproteïna-P, pel que aquesta passa a produir-se en major quantitat i expulsa encara més el fàrmac, reduint moltíssim la seua efectivitat. S’ha detectat en l’expulsió de més del 60% dels fàrmacs antitumorals. La glicoproteïna-P presenta tres variants:

  • Variant CC (2 citosines): transportador normal, expulsa la majoria de xenobiòtics.
  • Variant CT (1 citosina – 1 timina): menys expressió, més xenobiòtic entra a la cèl·lula.
  • Variant TT (2 timines): molt poca expressió del gen, l’expulsió del xenobiòtic es mínima.
Tot medicament que la glicoproteïna-P expulsa passa a la sang, per tant, es fa necessari ajustar la dosi dels fàrmacs d’acord amb la variant que tinga cada persona

Tot medicament que la glicoproteïna-P expulsa passa a la sang, per tant, es fa necessari ajustar la dosi dels fàrmacs d’acord amb la variant que tinga cada persona i a aqueixos amb variants TT caldrà subministrar-los una dosi molt menor que als de la variant CC.

En referència als enzims metabolitzadors, cal destacar els citocroms P450 (abreviat CYP450), constitueixen el major complex encarregat de metabolitzar els fàrmacs que entren al nostre organisme.  CYP2D6 és una de las proteïnes que formen el complex i que presenta una alta variabilitat fenotípica deguda a les variants genètiques:

  • Metabolitzador normal: present en un 30-40% dels caucàsics i en un 1-3% dels africans i els asiàtics.
  • Metabolitzador lent: activitat enzimàtica molt disminuida i inexistent. Present en un 2% de los asiàtics, del 6-10% dels caucàsics i per damunt del 10% en els africans.
  • Metabolitzador intensiu: presenta diverses còpies del gen expressades, pel que l’activitat metabolitzadora es molt ràpida. Estesos amb freqüència a Orient Mitjà i Nord d’Àfrica.

Per tant, depenent del tipus de metabolitzador que tinguem, cal administrar una dosi o un altra. Els metabolitzadors lents necessitaran molta menys dosis que la majoria de las persones (amb metabolitzador normal), però els intensius necessitaran moltíssima dosi.

Per últim, considerarem un exemple de receptors/diana dels fàrmacs. S’ha vist que les cèl·lules tumorals colorectals i de pulmó presenten una molècula anomenada EGFR sempre activada, això indueix a la proliferació de las cèl·lules tumorals. El cetuximab bloqueja el receptor d’aquesta molècula i prevé la proliferació de les cèl·lules tumorals. No obstant això, el 40% dels pacients amb aquest tipus de tumors tenen una molècula sempre activada, anomenada KRAS, pel que encara que EGFR es trobe bloquejat pel fàrmac, KRAS es troba activa i propicia que les cèl·lules tumorals proliferen. Per aquests pacients el cetuximab és ineficient i els estem sotmetent a un tractament innecessari.

Cetuximab es prescriu amb l’objectiu de bloquejar EFGR i impedir la proliferació de les cèl·lules tumorals.

Cetuximab es prescriu amb l’objectiu de bloquejar EFGR i impedir la proliferació de les cèl·lules tumorals. No obstant això, fins un 40% dels pacients tenen, a més d’EGFR, una molècula anomenada KRAS activada. Encara que el fàrmac es trobe bloquejant l’activitat d’EGFR, KRAS segueix fent que les cèl·lules tumorals proliferen. Amb un simple estudi genètic seria possible trobar el fàrmac que més eficàcia tinguera sobre aquests pacients.

Altres exemples d’aplicació de medicina personalitzada

Càncer de mama

La teràpia que més s’utilitza en el càncer de mama després d’una cirurgia és el tamoxifen, un antiestrogènic del teixit mamari que prevé la proliferació cel·lular en aquest teixit. La dosi varia entre 20-40 mg diaris i es administrat oralment.  Desafortunadament, el tamoxifen sembla ser molt efectiu per algunes dones mentre que per unes altres l’eficàcia es tan reduïda que el fàrmac a penes té efecte.

¿Per què algunes dones es poden beneficiar d’aquesta teràpia mentre que altres no? La resposta la trobem en CYP2D6 (us recordeu? Era un dels enzims metabolitzadors de fàrmacs), l’enzim que metabolitza el tamoxifen y el converteix en endoxifen, un compost actiu que es 100 vegades més eficaç que el tamoxifen. L’eficàcia del tamoxifen depén de la variant de CYP2D6 que tinga la dona, i solament aqueixes que presenten la variant metabolitzadora ràpida es beneficien de la teràpia, mentre que per aqueixes amb enzims normals o lents els estem subministrant un fàrmac sense efecte.

A fi de comptes, les dones que estan rebent teràpia amb tamoxifen deurien ser sotmeses a una prova genètica que els permetés saber l’eficàcia de l’enzim CPY2D6. En aqueixos casos en els quals l’enzim tinga menor activitat, existeixen alternatives al tamoxifen com els inhibidors de l’aromatasa.

Estudi que mostra l’eficàcia del tamoxifen depenent de la variant de CYP2D6 que tinga cada dona.

Estudi que mostra l’eficàcia del tamoxifen depenent de la variant de CYP2D6 que tinga cada dona.

Tractament amb acenocoumarol (Sintrom)

Els anticoagulants, com el acenocoumarol, són alguns de los medicaments que tenen problemes de seguretat per als pacients. El Sintrom es prescriu a les persones que tenen un risc incrementat de formar trombes en algun moment i actua impedint la formació dels factors de coagulació actius II, VII, IX y X. El sintrom és eliminat per l’acció d’enzims detoxificadors en els quals predomina el citocrom P450 2 C9. (variant CYP2C9).

Segur que tots coneixem alguna persona a la qual han sotmès al Sintrom, com algú dels nostres avis. ¿Però sabem que la diferència de dosi pot causar que els nostres majors no coagulen res o coagulen de més? En aquest procés poden estar intervenint tres variants rellevants: CYP2C9*1 (la més estesa a la població), amb una activitat metabòlica del 100%, CYP2C9*2, amb una activitat del 17% i CYP2C9*3, amb una activitat del 5-12% respecte a la variant *1.

És per això que és de vital importància regular la dosi als nostres majors d’acord amb la variant CYP2C9 que presenten. Les persones que tenen enzims metabolitzadors lents, CYP2C9*2 y CYP2C9*3, els quals apareixen amb una freqüència en la població caucasiana del 17% i del 6% respectivament, necessiten una dosi molt menor que la majoria de les persones (amb la variant *1), i si els administrem la mateixa dosi de Sintrom a ells que la que reben les persones amb la variant *1, estem propiciant que puguen sofrir complicacions hemorràgiques.

Cal que tinguem cura dels nostres majors.

Cal que tinguem cura dels nostres majors. Amb un simple anàlisi de sang i extracció d’ADN és possible determinar aquestes variants al·lèliques i personalitzar el tractament.

Pacients  trasplantats

A alguns dels pacients recentment trasplantats, se’ls prescriu immediatament tacrolimus, un fàrmac immunosupressor que s’utilitza per disminuir el risc de rebuig. És administrat conjuntament amb omeprazol, que permet que la mucosa del sistema digestiu es regenere. No obstant això, en determinats pacients es va observar que el tacrolimus s’acumulava a la sang i no era absorbit, amb el risc d’efectes tòxics i, fins i tot la possibilitat de rebutjar l’òrgan trasplantat.

Els pacients en els quals es va produir aquesta interacció tenien una variant de l’enzim detoxificador CYP2C19 del citocrom P450, que s’encarregava de metabolitzar a la mateixa vegada el paracetamol i el tacrolimus, establint-se una competència entre ambdós: el paracetamol s’unia amb més força a l’enzim CYP2C19 i impedia que el tacrolimus fora metabolitzat.  Administrant un altre inhibidor de bomba de protons diferent al paracetamol, com el pantropazol, s’hauria evitat aquest problema.

Conclusions

L’estudi de variants de gens concrets està començant a implantar-se tímidament a Espanya per alguns càncers (com el de mama), però encara s’ha d’estendre a moltíssimes malalties. La personalització del diagnòstic no solament és vital per a la recuperació del pacient, sinó que a més pot causar un gran impacte econòmic (encara que al principi coste d’implementar), ja que permetria reduir tant la duració dels tractaments com el nombre de fàrmacs utilitzats fins aconseguir l’efecte desitjat contra la malaltia, a més de disminuir la toxicitat en el pacient. Amb un anàlisi de sang del pacient, l’extracció de cèl·lules blanques (leucòcits) i l’us de xips d’ADN podrem observar l’expressió de milers de gens.

La farmacogenòmica possibilitarà el disseny de fàrmacs dirigits específicament contra una malaltia, incrementant els efectes terapèutics. A més, reemplaçarà el clàssic esquema terapèutic basat en el mètode de “l’assaig-error” per un tractament que incloga el perfil genètic de l’individuo i permeta receptar el medicament correcte des del principi. Amb un simple anàlisi de sang i l’estudi de l’ADN els tractaments podran arribar a tindre una eficàcia del 100%.

 

Glossari

  • Farmacogenètica: és una disciplina biològica que estudia l’efecte de la variabilitat genètica d’un individu (el seu ADN) en resposta a determinats fàrmacs.
  • Farmacogenòmica: amplia l’estudi de la farmacogenètica i inclou les bases moleculars (ARN i proteïnes) i genètiques (ADN) d’un individu en resposta a determinats fàrmacs.
  • Genotip: informació genètica que posseeix un determinat individu.
  • Fenotip: expressió del genotip en un determinat ambient.
  • Polimorfisme: fa referència a les diferents formes al·lèliques d’un gen que es presenten en al menys l’1% de la població. Existeixen polimorfismes de nucleòtid simple (SNPs), de longitud de fragments de restricció (RFLP) i de nucleòtids en tàndem (VNTR).
  • Enzim:  son proteïnes que catalitzen reaccions químiques a l’organisme.
  • Xenobiòtics: compostos amb una estructura química poc freqüent o inexistent a la natura. Han sigut sintetitzats pel ésser humà al laboratori.
  • Xip d’ADN (de l’anglès “microarray”): és una superfície sòlida  a la qual s’uneix una col·lecció de fragments d’ADN. Els xips d’ADN s’utilitzen per analitzar l’expressió diferencial de gens i es monitoritzen de manera simultània els nivells de milers d’ells.
  • Citocrom P450: és una família de proteïnes (enzims CYP) associades a les membranes cel·lulars.  Entre les sues funcions s’inclouen la síntesi d’hormones (com estrògens o testosterona) i la detoxificació de fàrmacs o components tòxics derivats del metabolisme, com la bilirubina.

Enllaços d’interès

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *


¡IMPORTANTE! Responde a la pregunta: ¿Cuál es el valor de 4 4 ?